《國務卿夫人》講述的是新上任女國務卿伊麗莎白·麥考德的生活，曾是大學教授的她在前任國務卿神秘猝死的緊急情況下，被美國總統委以重任，她發現這份工作和她的理想相去甚遠。她必須學著與人合作，還不能想什么就說什么，她的工作方法無人欣賞，她最大的阻力來自白宮幕僚長拉塞爾·杰克遜，后者為她安排造型師的舉動讓她十分不快，從試播集就可看出，兩人日后的關系會相當對立。剛剛走馬上任，麥考德就遇到棘手局面，兩個男孩被敘利亞叛軍綁架，處境極度危險，她必須動用手頭所有資源把孩子們安全營救回國，至于她是否成功尚是懸念。生活中身為人母的伊麗莎白還面臨兒女搬家后的種種問題，幸好她得到了丈夫亨利的全力支持。

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