1940年8月20日至12月15日，八路軍出擊敵后交通線，給日軍華北方面軍以有力打擊，由于參戰兵力達105個團，故稱為百團大戰。重擊了日偽軍的反動氣焰，極大地振奮了全國的抗戰信心。蔣介石(王勁松 飾)難以置信短短三年時間，毛澤東竟然有一百個團的兵力，為此不能任由共產黨再這樣發展下去。1941年1月4日，新四軍軍部所屬部隊九千余人奉命北移，1月6日，行至皖南縣茂林地區，突遭國民黨七個師八萬多人的攔擊，除約兩千人分散突圍外，大部壯烈犧牲。軍長葉挺(聶遠 飾)與頑固軍談判時被扣押，副軍長項英不幸被叛徒殺害，這就是震驚中外的皖南事變。17日，蔣介石反誣新四軍是叛軍，取消新四軍番號。國民黨第一次反共高潮失敗后，頑固派制造了震驚中外的皖南事件，掀起了第二次反共高潮。聞訊的毛澤東特別氣憤，這不是蔣介石第一次將槍口調轉對準共產黨，這次借機對新四軍大開殺戒，完全就是背信棄義。抗日戰爭已經到了關鍵時刻，蔣介石卻又再一次對自己人拿起屠刀，簡直就是喪心病狂的丑劇。陳 立夫告訴何應欽，周恩來(劉勁 飾)在重慶義正言辭的發言令人招架不住，就連宋慶齡(李小冉 飾)和何香凝也發來電報，質問國民政府為何要對自己的軍隊下手。張治中根本不相信新四軍會是叛軍，新四軍在淪陷區與日軍作戰，不過是執行命令，還指出他們的一些隊伍發展慢，甚至連淪陷區都待不下去，為什么不受懲罰。何應欽發現張治中有些親共，張治中明確自己不怕被扣帽子，而他是為了國民黨和國民政府好。毛澤東得到消息國民黨的各地部隊向根據地接近，看來又一次反共高潮要到來。蔣介石是什么手段都會使的人，毛澤東擔心在重慶的周恩來的安全，因此發報讓周恩來和南方局的同志先回延安。周恩來、董必武和葉劍英都堅持要留下，擔心他們離開蔣介石會再潑臟水，說他們臨陣脫逃。周恩來相信各界人士對皖南事件的真相也有一定的了解，他們在重慶待下來是會有一定的危險，但革命就是存在危險，為了政治上的反攻，周恩來等人堅決要留在重慶堅持到最后。毛澤東還是非常擔心，周恩來、葉劍英和董必武一定不能出事。朱德(王韋智 飾)想到中央一直想在江北成立新四軍軍部，負面影響會降低，蔣介石的如意算盤也只能落空。毛澤東任命陳毅為新四軍代軍長，劉少奇(劉沙 飾)為政治委員，張云逸為副軍長，這樣皖南雖受到損失，但要讓大家知道共產黨抗日的決心從來沒有變。周恩來在重慶代表中共中央向國民黨當局提出嚴重抗議，并在《新華日報》上發表為皖南死難者致哀的悼詞，揭露國民黨頑固派的陰謀。宋美齡(高圓圓 飾)指出蔣介石操之過急，畢竟消滅新四軍軍部并不能消滅新四軍的主力，關鍵還在葉挺身上，若是能說服葉挺歸順，新四軍這個局就算破了。顧祝同奉命勸葉挺歸順，葉挺明確自己曾經是一名共產黨員，以后也會是共產黨，還讓顧祝同給蔣介石發電，電文內容就是速速槍斃自己。